Hormonbehandling af kræftsygdomme

Basisoplysninger¹

Definition

• Hormoner spiller en nøglerolle for regulering af vækst og aktivitet i de fleste væv

• Antihormon-behandling har effekt ved flere hormonafhængige tumorformer, ikke kun ved at medføre væksthæmning, men også ved at inducere programmeret celledød (apoptose)

• Antikønshormoner bruges særligt ved brystkræft, endometriekræft og prostatakræft

• Glukokortikoider i farmakologiske doser kan give apoptose af forskellige lymfoide celletyper i eksperimentelle systemer og bruges i kombination med cytostatika i behandling af flere typer lymfomer og leukæmier

Hormonreceptorer

• Tumorvæv kan indeholde specielle proteiner, såkaldte hormonreceptorer, som fx ved brystkræft kan binde østrogen og progesteron

• Påvisning af østrogen- og progesteron-receptorer har prædiktiv værdi for behandlingsrespons ved brystkræft og ved endometriekræft, men ikke alle de påviste receptorer er funktionelle

  • Resistens mod endokrin terapi kan udvikles under behandling

Endokrine behandlingsformer

Ablativ

• Indebærer fjernelse af hormonproducerende kirtler

  • Ooforektomi

  • Orkiektomi

• Rationalet er, at kønshormoner stimulerer væksten af hormonafhængige tumorceller. Et fald i koncentrationen af disse hormoner kan derfor føre til en regression af svulsten

• Behandlingsformen anvendes specielt hos præmenopausale brystkræftpatienter og ved prostatakræft

Inhiberende

• Udføres med aromatasehæmmere, androgen biosyntesehæmmer, steroide og non-steroide

• De hæmmer de enzymer, som er i stand til at omdanne androgene forstadier til aktivt virkende kønshormoner. Denne omdannelse finder sted i binyrer, fedtvæv og tumorvæv

Kompetitiv

• Udføres med antiøstrogener og antiandrogener

• Antihormoner binder sig specifikt til et hormons receptor uden at udløse de typiske biologiske reaktioner, som det aktuelle hormon udløser

• Ordinære hormoner og antihormoner konkurrerer om den samme receptor

• Ved brystkræftbehandling anvendes fx tamoxifen, som er et antiøstrogen; ved prostatakræft anvendes fx bicalutamid, som er et antiandrogen

Brug af endokrin behandling

• Anvendes hovedsageligt ved brystkræft, prostatakræft og endometriekræft

• Effekt

  • Behandlingen kan ikke helbrede sygdom med spredning, sandsynligvis på grund af tumorheterogenitet

  • Gunstig effekt indebærer også mulighed for gunstig effekt ved skift fra antihormon til aromatasehæmmer

• Bivirkninger

  • Led- og muskelgener, vægtøgning, træthed, humørsvingninger, hovedpine

• Receptorbestemmelse

  • Foregår ved immunhistokemisk undersøgelse af tumorvæv ved bryst- og endometriekræft. Det er ikke relevant ved prostatakræft.

• Endokrin og cytostatisk behandling

  • Kombinationsbehandling kan være gunstig

Hormonfølsomme tumorer

Brystkræft

• Se brystkræft

• Kræftvæv i bryst stimuleres ofte af østrogener

• Omkring 2/3 af alle mammacancere udtrykker østrogenreceptorer og omtrent et tilsvarende antal progesteronreceptorer

• Der er en betydelig co-ekspression af de to receptorer

• Svulster med positiv ekspression for begge receptorer har 60-75% chance for at respondere på antihormon-terapi

• De svulster, som kun udtrykker den ene receptor, har en lavere responsrate (omkring 1/3), mens svulster, som mangler begge receptorer, kun yderst sjældent responderer på endokrin terapi (<10 %)

• Antiøstrogen-behandling øger overlevelseschancerne, når den gives adjuverende til brystkræftpatienter med receptorpositive svulster 

• Tilsvarende er vist for kastrationsbehandling af præmenopausale kvinder

• Ved metastatisk sygdom kan man opnå langvarige remissioner

• Aktuelle strategier

  • Antiøstrogen-terapi

  • Østrogenreducerende terapi ved aromatasehæmning

Endometriekræft

• Se endometriekræft

• Endometrieepitelet er følsomt for hormoner

• Kort skitseret er hovedvirkningerne, at østrogener stimulerer vækst, mens gestagener hæmmer vækst og inducerer differentiering

• Både østrogen- og progesteronreceptorer er påvist i det normale epitel og ser ud til at findes i de fleste carcinomer, der udgår fra endometriet

• Behandling af endometriekræft med gestagener i høje doser giver objektiv respons af forskellig varighed hos 20-40% af patienterne, afhængig af selektionskriterierne

• Tamoxifen har også effekt, men synes at give noget lavere responsrate end gestagener

Prostatakræft

• Se prostatakræft

• Androgener spiller en vigtig rolle som vækstfaktorer for prostatacarcinomer, og endokrin terapi ved cancer prostata har som målsætning at hindre androgen stimulering af tumorcellerne

• Dette opnås enten ved reduktion af plasmatestosteron (kastration) eller ved receptorblokade med antiandrogener

• Kastration sker oftest med LHRH-analoger, men kan foretages kirurgisk

• Responsraten

  • Høj ved endokrin terapi af prostatakræft

  • 70-80% vil opnå remission på førstelinje endokrin terapi

  • Varigheden af responset er oftest mellem 1,5 og 2 år

• Prostataspecifik antigen (PSA)

  • Er en vigtig indikator på behandlingsrespons, og en stigning i PSA er ofte en tidlig indikator på tilbagefald af sygdommen

  • Hos klinisk recidivfrie patienter, kan en stigning i PSA komme både 2 og 3 år før kliniske manifestationer diagnosticeres

  • Størrelsen på fald i PSA under endokrin behandling er en prognostisk indikator

  • PSA-niveauet bliver imidlertid også påvirket af androgener, og man ser derfor et fald kort efter påbegyndelse af kastrationsterapi uafhængig af tumorrespons

Medikamenter

Antiøstrogener

• Der skelnes mellem non-steroidale antiøstrogener og steroidale antiøstrogener

• Mens non-steroidale antiøstrogener også har svage østrogenagonistiske effekter, altså er partielle agonist/antagonister, er de steroidale substanser "rene" antiøstrogener uden påviselig agonistisk effekt

• Medikament

  • Tamoxifen

Aromatasehæmmer

• Ovariets østrogenproduktion ophører ved menopausen

• Postmenopausale kvinder (i lighed med mænd) har imidlertid fortsat østrogener i blodet

• Disse syntetiseres i perifert væv fra cirkulerende androgener, produceret hovedsageligt i binyrerne, men også i ovarierne

• Processen kaldes aromatisering, og hovedproduktet er østron, syntetiseret fra androstendion

• Derudover produceres østrogener lokalt i tumorvæv ved den samme enzymatiske proces

• Aromatasehæmmerne blokerer den enzymatiske konvertering af androgener til østrogener (androstendion til østron samt testosteron til østradiol)

• Medikamenterne er enten non-steroidale eller steroidale hæmmere

• De fleste aromatasehæmmere, som foreløbig har været i klinisk brug, tilhører gruppen non-steroidale hæmmere

• Medikament

  • Letrozol 

  • Anastrozol

  • Exemestan

Gestagener

• Virkningerne af gestagenerne beror formentlig på flere mekanismer, men disse er fortsat ikke særlig godt belyst

• Det kan dreje sig om en direkte effekt på cancercellerne via progesteronreceptor

• Et resultat af denne gestagenvirkning på celler er nedsat syntese af østrogenreceptorer

• Dertil kommer, at gestagener også har en androgenlignende effekt og kan bindes til androgenreceptorer

• Desuden er der indirekte effekter via ændringer i hormonspejl (hæmmet gonadotropinfrigørelse, glukokortikoid effekt medførende nedsat ACTH og reduceret adrenal androgen-produktion), som bl.a. manifesterer sig i et markeret fald i serumøstrogen

• Gestagener kan modulere vækstfaktorers syntese og effekter

• Medikamenter

  • De gestagener, der er i onkologisk brug er medroxyprogesteron acetat og megestrol acetat

LHRH-analoger

• LHRH-analogerne er 50-100 gange mere potente end naturlig LHRH

• De giver en initial overstimulering af hypofysens frisættelse af LH (og FSH), som ved kontinuerlig tilførsel efterfølges af en vedvarende nedregulering, medførende reduceret LH-niveau i blodet efter nogle dages behandling

• Dette fører til en reduktion af testosteron/østradiol mængden i blod, efter en initial stigning i de samme hormoner

• Faldet i koncentrationen af testosteron/østradiol i serum svarer til det, man ser efter kirurgisk ablativ behandling (orkiektomi, ovariektomi) og kan resultere i tilbagegang af kræftsygdommen, hvis den er følsom for disse hormoner

• Det er muligt, men dårligt dokumenteret, at direkte effekt på tumorcellerne også bidrager til den kliniske effekt

• Medikamenter

  • Buserelin, goserelin og leuprorelin

Østrogener

• Prostatakræft

  • Østrogener har kraftig og langvarig hæmmende effekt mod metastaserende prostatacancer, hovedsageligt pga. suppression af LH-syntesen, og dermed reduceret testosteronniveau

  • Men de bruges ikke på denne indikation, pga. bivirkninger og bedre behandlingsalternativer

• Brystkræft

  • Ved endokrint responsiv mammacancer virker østrogener i høje doser paradoksalt nok hæmmende, men også denne anvendelse er forladt til fordel for andre endokrine behandlingsregimer

  • I et klinisk studie er det imidlertid vist, at patienter, som har udviklet resistens mod samtlige andre endokrine regimer, responderede på østrogener i farmakologiske doser

Antiandrogener

• Disse substanser virker som kompetitive androgenantagonister, som blokerer bindingen af dihydrotestosteron til androgenreceptoren

• De ser ikke ud til at have signifikante endokrine effekter ud over dette (i modsætning til steroidale antiandrogener, fx cyproteronacetat, som virker på flere steroidreceptorer)

• Medikamenter

  • Aktuelle stoffer er bicalutamid, flutamid og nilutamid

Glukokortikoider

• Glukokortikoiderne bruges på flere måder i behandling af kræftsygdomme

• På enkelte maligne celler virker de direkte cytotoksisk, men de har også andre effekter, som kan udnyttes i kræftbehandling

• Effekter og virkningsmekanismer

  • I mange væv vil glukokortikoider hæmme celleproliferation og inducere apoptose

  • Leukæmiceller af lymfatisk oprindelse er ofte meget følsomme for glukokortikoider

  • Symptomatiske effekter har sit udgangspunkt i flere af glukokortikoidernes virkninger som:

    • Antiinflammatorisk effekt,

    • Hæmning af autoimmunfænomener,

    • Virkning på calciumhomeostasen,

    • Flere effekter på centralnervesystemet

• Det er muligt, at glukokortikoider i visse terapiregimer kan øge tolerancen for intens cytostatisk behandling eller strålebehandling