Cytomegalovirus

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Immunkompetente:

  • De fleste tilfælde af primær CMV-infektion er asymptomatiske eller subkliniske og diagnosticeres ikke

  • Akut CMV infektion diagnosticeres ved påvisning af CMV-antistoffer: positiv IgM (bliver positiv i løbet af de første to ugers sygdom) og negativ IgG (bliver positiv i løbet af 2-3 uger efter symtomdebut), typisk hos patient med feber, lymfocytose og forhøjet ALAT

  • Gentagen CMV-IgM og IgG med 2 ugers interval kan anvendes til at diagnosticere primær infektion ved serokonversion (1. prøve negativ, 2. prøve positiv)

• Hiv-smittede:

  • CMV-retinitis: Diagnosen stilles oftalmoskopisk, typisk hos hiv-smittede med CD4 tal < 100/mikroliter

  • CMV-colitis: Diagnosen stilles patologisk ved påvisning af inklusionslegemer i tarmbiopsier taget ved endoskopi, typisk hos hiv-smittet med CD4 tal < 50/mikroliter

• Solid organtransplanterede og allogen stamcelletransplanterede

  • Påvisning af CMV i blodet ved CMV-PCR, oftest ved to på hinanden følgende tests. Der er ofte leukopeni, trombocytopeni og forhøjet ALAT

• Kongenit CMV-infektion

  • Prænatal diagnostik: CMV antistoffer (IgM og IgG) hos moderen, graviditetstest hvis IgG positiv, undersøgelse af amnionvæske for CMV-DNA

    • Postnatal diagnostik: CMV antistoffer hos barn, CMV-DNA i urin, blod, spyt eller PKU-kort.

Sygehistorie

• Primær CMV infektion hos immunkompetent (CMV mononukleose):

  • Langvarig feber, lymfadenopati, hepatomegali/ hepatitis, træthed. Sjældnere tonsillitis.

• Reaktivering af CMV hos hiv-smittet med lavt CD4 tal:

  • CMV-retinitis: Sløret eller nedsat syn 

  • CMV-colitis: feber, abdominalsmerter, udtalt vandig diarre, vægttab og alment afkræftet

• Solid  organtransplanterede:

  • Feber, almen sygdomsfølelse og træthed

  • Der kan tilkomme organspecifikke symptomer (pneumoni, gastrointestinal sygdom, hepatitis, CNS sygdom, retinitis, myocarditis, nefritis, cystitis og pancreatitis)

• Kongenit CMV infektion:

  • De fleste nyfødte er symptomfri

  • Mikrocephali, petekkier, ikterus, hepatosplenomegali. Sequelae i form af høretab, synstap, cerebral parese, chorioretinitis, mental retardering og tandeformiteter

Kliniske fund

• Kongenit CMV infektion: Mikrocephali, petekkier, ikterus, hepatosplenomegali

• Akut CMV infektion: Feber, universel lymfeknudesvulst og hepatosplenomegali. ca. 1/3 af patienterne har udslæt, der kan være maculært, papuløst, maculopapuløst, morbilliformt mv. Der er beskrevet øget risiko for udslæt efter indtag af ampillicin/amoxicillin svarende til samme komplikation ved Epstein Barr virus. Tonsillit er mere usædvanligt. 

• Immunsupprimerede: feber, retinitis, colitis, pneumoni, hepatitis m.m.

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Ved mistanke om akut CMV infektion: hæmatologi inkl. L+D, levertal og CMV antistoffer: IgM og IgG. Ofte lymfocytose (der kan vare ved i måneder). Der kan ses leverpåvirkning, anæmi og trombocytopeni

• Diagnostik og behandling af kongenit CMV-infektion, gravide med CMV og CMV-sygdom hos immunsupprimerede er en specialist opgave

Andre undersøgelser hos specialist el undersøgelse på sygehus

• Afhængig af grundsygdom, symptomer og klinik

• PCR for CMV - særligt på blod men også øvrige kropsvæsker inkl. amnionvæske

• Peri-og postnatal diagnostik inkluderer PCR for CMV på urin og blod, da CMV IgG kan overføres passivt fra mater.

• Histopatologi ved organinvolvering: tilstedeværelse af inklusionslegemer ("ugleøje-inklusioner")

• Oftalmoskopi

• Mistanke om congenit infektion opstår ofte ved UL-scanning i graviditeten.

  • Mininum 6-8 uger efter formodet maternel CMV-infektion og mininum i graviditetsuge 20 kan gøres PCR-test af amnionvæske for CMV-DNA, fordi inficerede fostre fra dette tidspunkt i graviditeten udskiller tilstrækkeligt med CMV i urinen til, at det kan måles⁸.

  • Fostret vil oftest følges med yderligere UL- og evt. MR-scanning.

Differentialdiagnoser

• Mononucleosis infectiosa (Epstein-Barr virusinfektion)

• Hepatitis af anden ætiologi (hepatitis A, - B og -C)

Behandling

Behandlingsmål

• At hæmme virusreplikationen og forebygge komplikationer, som kan føre til varige mén eller livstruende sygdom

• At forhindre afstødning efter transplantation

Generelt om behandlingen

• Raske personer, som bliver inficeret med CMV, har som regel ikke behov for medicinsk behandling - kun i meget sjældne tilfælde med kompliceret forløb

• Personer med svækket immunforsvar, transplanterede og nyfødte, som viser tegn på kongenit CMV infektion, skal behandles med specifik, antiviral medicin

Håndtering i almen praksis

• Immunkompetente med akut CMV infektion informeres om det godartede forløb

• Immunsupprimerede, transplanterede, gravide og nyfødte med mistanke om kongenit CMV-infektion henvises til specialafdeling til diagnostik og behandling

Råd til patienten

• Sero-negative gravide kvinder bør forsøge undgå at blive smittet i graviditeten

  • Vask hænder efter kontakt med små børns kropsvæsker, særligt spyt og urin, inkl. efter berøring af overflader og objekter, som små børn har savlet/suttet på

  • Vær omhyggelig med bortskaffelse af brugte bleer

  • Undgå at kysse små børn på munden og undgå at dele bestik, mad, drikkevarer, vaskeklude etc. med små børn

• Immunsvækkede og transplanterede patienter: vigtigt at følge den forebyggende antivirale behandling

Medicinsk behandling

• Førstevalg til behandling af CMV-infektion er ganciclovir (i.v.) eller valganciclovir (oral). Foscarnet kan også anvendes, og der er nyligt kommet et par nye antivirale midler mod CMV: letermovir og maribavir. Antiviral behandling af CMV infektion er en specialistopgave

• Hiv-smittede:

  • CMV retinintis: ganciclovir 5 mg/kg x 2 i.v. i 3 uger efterfulgt af sekundær profylakse med valganciclovir 900 mg dagligt

  • CMV-colitis: ganciclovir 5 mg/kg x 2 i.v. i 3-6  uger efterfulgt af sekundær profylakse med valganciclovir 900 mg dagligt

• Solid organtransplanterede:

  • CMV-sygdom:

    • Mild-moderat: peroral valganciclovir 900 mg x 2

    • Svær eller højt CMV-DNA: Intravenøs ganciclovir 5 mg/kg x 2

    • Behandlingsvarighed minimum 2 uger, indtil klinisk remission af symptomer + foreligge 2 konsekutive negative prøver med mindst 1 uges mellemrum 

• Kongenit CMV infektion

  • Valganciclovir eller ganciclovir 

Andre medicinske behandlinger

• Ikke relevant

Anden behandling

• Tidligere kliniske studier har vist, at adaptiv overførsel af donor-deriverede virus-specifikke T celler mhp. at genoprette den virus-specifikke immunitet er en effektiv strategi til at kontrollere CMV infektioner efter HSCT (hæmatopoietisk stamcelletransplantation), med en beskyttelse af 70-90 % af patienterne¹

Forebyggende behandling 

• Der findes aktuelt ingen vaccine mod CMV-infektion (men kliniske forsøg pågår)

• Hygiejniske tiltag for at forebygge maternel primær CMV infektion under graviditeten

• For behandling af gravide: se vejledning fra Center for Gravide

• Valganciclovir beskytter mod reaktivering af CMV og kan anvendes både til primær og sekundær profylakse

• Hos transplanterede kan man vælge enten præemptiv monitorering af CMV-DNA i blod eller profylaktisk behandling med valganciclovir

• CMV infektion er en af de mest almindelige og frygtede komplikationer til transplantation, hvilket begrunder profylakse eller forebyggende strategier styret af donor og recipient CMV serostatus: I tilfælde af sero-negativ donor og recipient (D-/R-), er profylakse ikke anbefalet

• Letermovir er godkendt til profylaktisk behandling af allogen stamcelletransplanterede⁷

Henvisning

• Gravide med primær CMV infektion

• Børn med kongenit CMV infektion

• Immunsvækkede personer og transplanterede patienter følges som regel ambulant i hospitalsregi, men skal, hvis de henvender sig i praksis, henvises i tilfælde af mistanke om symptomgivende infektion/reaktivering

Opfølgning

Plan

• Immunkompromitterede patienter med symptomgivende CMV infektion og transplanterede følges og behandles i hospitalsregi

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Ved vertikal transmission ses typiske ultralyd-forandringer, som skal rejse mistanke om intrauterin CMV transmission. CNS forandringer så som ventrikulomegali eller mikrocefali og tegn til ekstracerebral infektion som hepatosplenomegali eller hyperekkogen tarm²

• Børn, der bliver smittet i den tidlige barndom, har som regel et symptomfrit forløb

• Infektionen vil hos immunkompetente være selvlimiterende

• Immunsvækkede og transplanterede kan udvikle alvorlig sygdom med organpåvirkning (pneumoni, enteritis, hepatitis, encephalitis, retinitis, myocarditis, nephritis, cystitis og pancreatitis)

• Hyppig ætiologi til CMV retinitis medførende blindhed hos patienter med AIDS, før mulighed for effektiv antiretroviral behandling.

Komplikationer

• Børn, der bliver smittet in-utero med CMV, kan udvikle cerebrale-, lunge-, lever-, milt- og vækstproblemer

• Høretab er det hyppigste problem, og kan blive opdaget kort efter fødslen eller kan udvikle sig senere i barndommen

• Personer med svækket immunforsvar, som bliver inficeret med CMV, kan udvikle alvorlige symptomer med organpåvirkning (pneumoni, enteritis, hepatitis, encephalitis, retinitis, myocarditis, nephritis, cystitis og pancreatitis)

• En af de mest almindelige og frygtede komplikationer til transplantation

Prognose

• God hos raske immunkompetente

• Mulig association mellem CMV sygdom og højere morbiditet og mortalitet i immunkompetente, men kritisk syge patienter, som er indlagt på intensiv terapi afsnit³

• Hos immunkompromiterede er reaktivering af CMV infektion en potentielt livstruende infektion, hvis den ikke behandles eller immunsuppressionen ophæves

Baggrundsoplysninger

Definition

• Primær infektion med CMV eller reaktivering af latent CMV-infektion

• Cytomegalovirus (CMV), også kaldet human herpesvirus 5 (HHV5), er et globalt, hyppigt forekommende herpes virus, som inficerer mennesker i alle aldre

• Efter primær infektion etablerer CMV en latent infektion 

Sammendrag

• Efter primær CMV infektion forbliver virus i kroppen hele livet og kan reaktiveres, hvis immunsystemet bliver svækket 

• De fleste personer, som er smittet med CMV, viser ingen tegn eller symptomer på infektion

• CMV infektion kan medføre alvorlige sygdom for personer med svækket immunforsvar samt fostre, der bliver inficeret in-utero (kongenit CMV infektion)

• Reaktivering af CMV er en af de mest almindelige og frygtede komplikationer til organtransplantation⁴

Forekomst

• CMV er et globalt, hyppigt forekommende herpes virus, som inficerer fostre in-utero og mennesker i alle aldre

• I Danmark er seroprævalensen hos voksne 60-80 %

• Højest seroprævalens i lav-indkomst-lande

• Globalt er det den hyppigste kongenitte infektion med ca. 1 million smittede nyfødte pr. år⁵

• Kongenit CMV er med en incidens omkring 0,5 % den hyppigste medfødte infektion i Danmark

• Reaktivering af CMV er et betydeligt problem hos patienter med nedsat cellulær immunitet som HIV-smittede, organ- og allogen stamcelletransplanterede

Ætiologi og patogenese

CMV inficerede personer udskiller virus i  spyt, urin, sæd, blod, afføring og modermælk. Smitte sker ved:

• Direkte kontakt med urin eller spyt (kys), specielt fra småbørn

• Seksuel kontakt

• Gennem amning

• Organtransplantation og blodtransfusion

• Fra mor til barn under graviditeten (kongenit CMV infektion), under fødslen og ved amning⁶

Disponerende faktorer

• Gravide kvinder med primær CMV infektion 

• HIV-infektion

• Immunsuppression, solid organtransplantation eller allogen stamcelletransplantation

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad du bør informere patienten om

• Hygiejniske tiltag for at forebygge maternel CMV infektion under graviditeten

• Regelmæssig håndvask - især efter bleskift, for at reducere spredning af CMV 

• Vigtigheden af komplians til antiviral behandling hos immunsvækkede og transplanterede patienter

Link til patientinformation

• Cytomegalovirus

Link til vejledninger

• Dansk Pædiatrisk Selskab - Kongenit Cytomegalovirus infektion - 2022

• Center for Gravide med Infektion